Joseph Choukroun1*
Georges Khoury, DDS2
Fouad Khoury, MD, PhD3
Philippe Russe, DDS4
Tiziano Testori, MD5
Yataro Komiyama, DDS, PhD6
Gilberto Sammartino, MD, PhD7
Patrick Palacci, DDS8
Mustafa Tunali, DDS, PhD9
Elisa Choukroun10

Suite à un échec d'une greffe osseuse ou d'une pose d'implant, l'hypothèse d'une anomalie biologique est rarement considérée comme une cause possible. Une recherche systématique de la littérature à comité de lecture sur la dyslipidémie ou la carence en vitamine D peut expliquer ce manque de considération. L'excès de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (dyslipidémie) est responsable d'un métabolisme osseux plus lent ou d'une ostéointégration plus faible des implants dentaires. De plus, la vitamine D est un facteur clé pour lier l'immunité innée et adaptative. Ces deux facteurs sont compromis dans les conditions de carence en vitamine D. Par conséquent, la carence en vitamine D ralentit l'ostéointégration de l'implant et augmente le risque d'infection du greffon. La vitamine D est également impliquée dans la fonction immunitaire et donc dans les réactions allergiques.

Mots clés : cholestérol, cholestérol LDL, vitamine D, échecs, implants, greffes osseuses, infections, défense immunitaire, ostéointégration

La recherche d'une anomalie biologique étiquetée comme facteur de risque avant la chirurgie buccale est limitée aux états pathologiques tels que le diabète. Cependant, il semble qu'au cours des dernières années, les taux de cholestérol et de vitamine D devraient être plus systématiquement étudiés. Le bon cholestérol (lipoprotéines de haute densité [HDL]) et le mauvais cholestérol (lipoprotéines de basse densité [LDL]) doivent être inclus dans cette étude car les deux pourraient avoir un effet négatif sur la croissance osseuse et l'ostéointégration (LDL élevé ou HDL bas). La vitamine D est l'une des hormones les plus importantes impliquées dans la croissance osseuse. De plus, la vitamine D joue également un rôle dans la réduction des effets de l'inflammation et aide à améliorer les réactions immunitaires naturelles du corps.

 

1. Pain Clinic, Nice, France.
2. Université de Paris VII, Paris, France.
3. Munster University, Olsberg, Germany.
4. Private practice, Reims, France.
5. Galeazzi Institute, Universita di Milano, Milan, Italy.
6. Branemark Osseointegraion Center, Tokyo, Japan.
7. University Frederico 2, Napoli, Italy.
8. Branemark Osseointegration Center, Marseille, France.
9. Haidarpasa Hospital, Istanbul, Turkey.
10. Université de Nice, France.
* Auteur correspondant, courriel: [email protected]

Le cholestérol LDL et le métabolisme osseux

 

Le cholestérol est transporté dans le plasma principalement sous forme d'esters de cholestérol associés aux lipoprotéines. Il existe 2 types de lipoprotéines : les LDL (mauvais) et les HDL (bonS). En plus des maladies cardiovasculaires, il est prouvé que des taux élevés de cholestérol et de triglycérides provoquent des altérations du tissu osseux. Krieger¹ a démontré une augmentation du nombre d'ostéoclastes, l'inhibition de l'activité ostéoblastique et une diminution du remodelage osseux chez les rats hyperlipidémiques. Selon Luegmayr et al,² des taux élevés de cholestérol peuvent entraîner un déséquilibre dans le processus de remodelage osseux, une réduction de la masse osseuse en augmentant l'activité et une différenciation des ostéoclastes. De plus, des études récentes ont mis en évidence des liens possibles entre l'infection parodontale et un risque accru de maladie cardiovasculaire.^3,4 Une augmentation des taux circulants de LDL oxydé induit une perte osseuse alvéolaire^5,6 et est associée à la sévérité de la réponse inflammatoire locale aux bactéries. ainsi que la susceptibilité à la maladie parodontale chez les patients diabétiques.⁷

 

Les ostéoblastes peuvent se lier, internaliser puis métaboliser le cholestérol HDL3/LDL et sont capables d'absorber sélectivement les esters de cholestérol de ces lipoprotéines.⁸ L'os libère des enzymes qui sont impliquées dans l'oxydation des LDL. Par conséquent, il est possible que les LDL oxydées accumulées dans l'os puissent induire des effets cellulaires délétères ultérieurs sur la densité osseuse. L'hyperlipidémie provoque une réduction de la densité osseuse in vivo en raison de l'inhibition de la différenciation des ostéoblastes par les lipides bioactifs.^9,10

 

En effet, le groupe Demer a montré que les LDL oxydées provoquaient une inhibition de l'activité de la phosphatase alcaline ainsi que de la minéralisation¹¹, qui sont des marqueurs de la différenciation des ostéoblastes. De plus, il a été récemment montré que les LDL oxydées induisaient également la mort cellulaire par apoptose des cellules ostéoblastiques.¹²

 

 

Hirasawa et al⁸ ont confirmé que les conditions athérogènes (taux élevés de LDL) provoquaient la mort des ostéoblastes. Quel est le rôle des HDL ? Divers antioxydants transportés par les HDL peuvent interrompre la cascade d'événements menant à l'oxydation des LDL.¹³ Une autre propriété importante des HDL est sa capacité à inhiber la mort cellulaire induite par les LDL oxydées. En particulier, il a été rapporté que le HDL inhibe l'apoptose des cellules monocytaires en induisant l'efflux de cholestérol et empêchant ainsi l'accumulation de cholestérol provoquée par la présence de LDL oxydé.¹⁴ Le HDL doit être considéré comme un protecteur des cellules osseuses.

 

Le composé apparenté le plus important de la vitamine D est la vitamine D3 (cholécalciférol). La vitamine D est une hormone stéroïde qui est acquise via l'alimentation ou synthétisée dans la peau à partir du cholestérol lorsque l'exposition au soleil (lumière ultraviolette) est adéquate. Le cholestérol est converti en prévitamine D3 puis isomérisé en vitamine D3. Après s'être liée à la protéine porteuse de liaison à la vitamine D, la vitamine D3 est transportée vers le foie, où elle est hydroxylée par voie enzymatique par le CYP27A1, générant la 25-hydroxyvitamine D3 (calcidiol ou 25OHD3).¹⁵

 

Dans l'os, la vitamine D stimule l'activité des ostéoclastes et augmente la production de protéines de la matrice extracellulaire par les ostéoblastes. La vitamine D stimule également l'absorption intestinale du calcium et inhibe la synthèse et la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne.^16–19 Une carence en vitamine D peut résulter d'un apport alimentaire insuffisant ainsi que d'une exposition insuffisante au soleil. La carence en vitamine D chez ces patients est associée à un remodelage osseux catabolique et sa principale conséquence, la survenue de fractures ostéoporotiques.²⁰ La carence a également été liée à une altération de la cicatrisation des fractures dans la pratique clinique et chez les patients souffrant d'une fracture.^21,22

 

Ces résultats confirment le rôle de l'hormone stéroïde dans le contrôle de la régénération osseuse. Comme l'ostéointégration des implants dentaires dépend également de la régénération osseuse, la formation osseuse péri-implantaire s'est avérée réduite chez les rats carencés en vitamine D²³. Étonnamment, seules des données précliniques limitées sur l'effet de la supplémentation en vitamine D sur la régénération osseuse sont disponibles.²⁴ 

 

Dans une étude récente, Dvorak et al²⁵ ont indiqué que la carence en vitamine D a un impact négatif sur la formation osseuse péri-implantaire corticale chez les rats ovariectomisés, ce qui peut être compensé par un régime riche en vitamine D. La carence en vitamine D a également été impliquée dans diverses maladies telles que le diabète, l'hypertension artérielle, les maladies cardiovasculaires et de nombreux cancers. 19 Il a également été impliqué dans plusieurs troubles allergiques et dérèglements du système immunitaire. Notre compréhension du métabolisme et des effets biologiques de la vitamine D s'est développée de façon exponentielle ces dernières années, et il est devenu clair que la vitamine D a des effets immunomodulateurs étendus. On sait maintenant que les cellules du système immunitaire contiennent toutes les caractéristiques nécessaires pour convertir la 25-hydroxyvitamine D en 1,25-dihydroxyvitamine D active lors d'une infection bactérienne.^26,27 Liu et al²⁸ ont montré que la stimulation de TLR 2/1 engage un circuit intracellulaire dépendant de la vitamine D qui entraîne l'expression de peptides antimicrobiens, tels que les défensines et les cathélicidines, ce qui améliore la capacité microbicide des monocytes. Ces peptides ont un large éventail d'actions contre les micro-organismes, y compris les bactéries, les champignons et les virus.

 

Il est intéressant d'observer que les sérums d'individus afro-américains, qui sont connus pour avoir des taux sériques de vitamine D sensiblement inférieurs à ceux des Blancs, étaient inefficaces pour induire l'expression génétique de la cathélicidine.²⁷ Cet article publié par Liu et al²⁸ a déclenché ces dernières années un très grand intérêt scientifique lié à la vitamine D, avec plus de 1500 articles publiés en 2012 et plus de 2500 déjà en 2013. Le portage nasal chez Staphylococcus aureus est un risque majeur d'infections par la bactérie.²⁹ Le taux de vitamine D est directement lié à cette infection. risque; Olsen suggère que la vitamine D peut améliorer la réponse immunitaire antibactérienne et ainsi prévenir la colonisation et le portage par S aureus et la maladie subséquente.^30,31

 

Flynn a montré que les niveaux de vitamine D ,20 ng/mL ont un impact significatif sur la durée du séjour, le dysfonctionnement des organes et les taux d'infection.³² Frieri et Valluri ³³ ont montré qu'il y avait également une corrélation positive avec les sous-types d'allergies et les infections des sinus avec une faible teneur en vitamine D Dans l'une des premières études observationnelles qui indiquaient un lien entre la vitamine D et les infections respiratoires, Ginde et al³⁴ ont trouvé une relation inverse entre les concentrations sériques de 25(OH)D et l'incidence des infections des voies respiratoires supérieures. Ginde et al³⁵ ont également découvert qu'une carence en vitamine D est associée à une prévalence élevée d'infections graves dans le service d'urgence de l'hôpital.

 

La vitamine D a depuis été étudiée dans plusieurs essais cliniques pour caractériser son rôle dans les infections respiratoires.³⁶ En 2010, Sabetta et al³⁷ ont mené une étude de cohorte prospective montrant que des concentrations sériques de 25(OH)D de 38 ng/mL ou plus étaient associées à une Diminution de 2 fois du nombre d'infections des voies respiratoires supérieures.

 

Les valeurs de niveau sérique sont présentées dans le tableau 1 (lipoprotéine) et le tableau 2 (vitamine D).

 

 

L'apparition d'atopie et d'allergies alimentaires³⁸. L'hypothèse est que la vitamine D pourrait avoir un rôle central dans ces situations pathologiques et qu'elle pourrait représenter une nouvelle stratégie préventive et/ou thérapeutique. De nombreuses données sont publiées sur la relation entre la vitamine D et l'asthme et les allergies.^39,40 Ces résultats peuvent indiquer que le moment de l'intervention des niveaux de vitamine D peut être un facteur dans les maladies allergiques ultérieures. Une autre explication est que différentes quantités absolues de vitamine D ont des effets physiologiques alternatifs sur la pathogenèse allergique. En outre, bien qu'au-delà de la portée de cette revue, la vitamine D peut également affecter la sensibilité et la réponse du corps aux organismes infectieux, un déclencheur majeur de la respiration sifflante à un jeune âge.^39,40 En conclusion, le taux sérique de vitamine D joue un rôle prédominant dans le métabolisme osseux, sensibilité aux infections et de nombreux symptômes allergiques. Nous avançons l'hypothèse que les patients allergiques sont souvent déficients en vitamine D. Le résultat d'un taux élevé de LDL est une réduction du métabolisme osseux, une inhibition de la phosphatase alcaline et une augmentation de la partie graisseuse de l'os. Le résultat est un ostéointégration plus faible et croissance osseuse plus lente.

 

Branemark a déclaré en 1985, lors d'une réunion internationale, « Quand je vois un os jaune, j'annule la greffe ! » À cette époque, ce n'était qu'une observation clinique. On comprend maintenant pourquoi. Nous nous sommes concentrés sur le risque élevé de cholestérol dans les greffes osseuses depuis plus de 10 ans, et maintenant nous pouvons expliquer pourquoi nous avons eu plus d'échecs dans ces cas.

 

Les besoins quotidiens en vitamine D sont de 4000 UI, et le manque de vitamine D dans l'alimentation est très courant : on estime qu'un milliard de personnes dans le monde souffrent d'une carence en vitamine D. Quarante pour cent à 100 % des hommes et des femmes âgés américains et européens vivant encore dans la communauté (pas dans des maisons de soins infirmiers) sont déficientsen vitamine D.²⁰ Stoker et al⁴¹ ont constaté qu'environ les deux tiers des patients ayant subi une arthrodèse vertébrale en préopératoire étaient insuffisants en vitamine D. Environ 50 % de ces patients insuffisants étaient déficients (moins de 15 ng/mL). Dans En France, une revue des patients de l'hôpital de Besançon réalisée par Malpica et al⁴² a révélé que 91 % des patients étaient insuffisants. Dans cette population insuffisante, 40 % étaient déficients (moins de 10 ng/mL). Dans l'étude française Suvimax, les auteurs ont trouvé 79 % de patients insuffisants (patientes, 47 ans en moyenne ; extrêmes, 35-60 ans). Nous pouvons conclure que la majeure partie de la population est insuffisante. Le consensus médical en 2012 est que « la population de plus de 65 ans doit être complétée sans aucun contrôle en laboratoire ». Parmi les patients orthopédiques préopératoires, Maier et al ont trouvé que 85 % étaient insuffisants et 60 % étaient déficients. Il existe aussi clairement une relation étroite entre les statines, le cholestérol et la vitamine D. Il est intéressant de noter que le cholestérol et la vitamine D ont le même précurseur, à savoir le 7-déhydrocholestérol.

 

Nous avons une similitude avec les avantages cliniques de la vitamine D en ce sens qu'il a été suggéré que les statines pourraient être en quelque sorte des analogues de la vitamine D.⁴⁵ Nous savons que les statines ont un effet bénéfique dans la réduction des épisodes infectieux ou inflammatoires,21 selon un schéma similaire à celui de la vitamine D. Les statines augmentent le taux sanguin de vitamine D sous l'hormone activée 1,25-dihydroxyvitamine D.^46,47 La supplémentation en vitamine D dans une alimentation quotidienne diminue également le cholestérol LDL.⁴⁸ Le lien entre l'ostéoporose et le syndrome métabolique pourrait influencer l'approche thérapeutique à la fois des troubles et de la vitamine D peut jouer un rôle important dans la prévention de ces affections graves.

 

Nous suggérons d'explorer systématiquement le taux sérique de vitamine D (prescription : 25OH vitamine D = D2 + D3) et de cholestérol LDL (prescription : cholestérol total + LDL + HDL cholestérol) chez les patients diabétiques, allergiques, hypertendus, et préalablement dans un cas difficile. d'implants et/ou de greffe osseuse. Cette exploration est largement indiquée en cas d'échec de greffe osseuse ou de pose d'implant. La correction de ces anomalies détectées est évidemment recommandée. D'autres études multicentriques peuvent être utiles pour trouver une corrélation entre les installations d'implantation et le dosage de la vitamine D ou/et du cholestérol.

HDL: high-density lipoprotein

LDL: low-density lipoprotein

Vitamin D3: cholecalciferol

 

1. Krieger M. The best of cholesterol, the worst of cholesterols: a tale of two receptors. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:4077–4080.

2. Luegmayr E, Glantschnig H, Wesolowski GA, et al. Osteoclast formation, survival and morphology are highly dependent on exogenous cholesterol/lipoproteins. Cell Death Differ. 2004; 11(suppl 1):S108–S118.

3. Blaizot A, Vergnes JN, Nuwwareh S, Amar J, Sixou M. Periodontal diseases and cardiovascular events: meta-analysis of observational studies. Int Dent J. 2009;59:197–209.

4. Tonetti MS. Periodontitis and risk for atherosclerosis: an update on intervention trials. J Clin Periodontol. 2009;36(suppl 10): 15–19.

5. Tomofuji T, Ekuni D, Azuma T, et al. Involvement of toll-like receptor 2 and 4 in association between dyslipidemia and osteoclast differentiation in apolipoprotein E deficient rat periodontium. Lipids Health Dis. 2013;12(1):1.

6. Fentog˘ lu O, Ko¨ rog˘ lu BK, Kara Y, et al. Serum lipoproteinassociated phospholipase A2 and C-reactive protein levels in association with periodontal disease and hyperlipidemia. J Periodontol. 2011;82:350–359.

7. Bastos AS, Graves DT, Loureiro AP, et al. Lipid peroxidation is associated with the severity of periodontal disease and local inflammatory markers in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:E1353–E1362.

8. Hirasawa H, Tanaka S, Sakai A, et al. ApoE gene deficiency enhances the reduction of bone formation induced by a high-fat diet through the stimulation of p53-mediated apoptosis in osteoblastic cells. Bone Miner Res. 2007;22:1020–1030. Journal of Oral Implantology 113 Choukroun et al

9. Brodeur MR, Brissette L, Falstrault L, Luangrath V, Moreau R. Scavenger receptor of class B expressed by osteoblastic cells are implicated in the uptake of cholesteryl ester and estradiol from LDL and HDL3. J Bone Miner Res. 2008;23:326–337.

10. Brodeur MR. Implication des Lipoprote´ines dans le me´tabolisme normal et pathologique du tissu osseux [PhD thesis]. Montreal, Canada: University Montreal Canada; 2009.

11. Parhami F, Morrow AD, Balucan J, et al. Lipid oxidation products have opposite effects on calcifying vascular cell and bone cell differentiation: a possible explanation for the paradox of arterial calcification in osteoporotic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17:680–687.

12. Klein BY, Rojansky N, Ben-Yehuda A, Abou-Atta I, Abedat S, Friedman G. Cell death in cultured human Saos2 osteoblasts exposed to low-density lipoprotein. Cell Biochem. 2003;90:42–58.

13. Navab M, Ananthramaiah GM, Reddy ST, et al. The oxidation hypothesis of atherogenesis: the role of oxidized phospholipids and HDL. Lipid Res. 2004;45:993–1007.

14. Jiang P, Yan PK, Chen JX, et al. High density lipoprotein 3 inhibits oxidized low density lipoprotein-induced apoptosis via promoting cholesterol effiux in RAW264.7 cells. Acta Pharmacol Sin. 2006;27:151–157.

15. Lehmann B. The vitamin D3 pathway in human skin and its role for regulation of biological processes. Photochem Photobiol. 2005;81:1246–1251.

16. DeLuca HF. The vitamin D story: a collaborative effort of basic science and clinical medicine. FASEB J. 1988;2:224–236.

17. Bouillon R, Okamura WH, Norman AW. Structure-function relationships in the vitamin D endocrine system. Endocr Rev. 1995; 16:200–257.

18. Christakos S, Dhawan P, Liu Y, Peng X, Porta A. New insights into the mechanisms of vitamin D action. J Cell Biochem. 2003;88:695–705.

19. Dusso AS, Brown AJ, Slatopolsky E. Vitamin D. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;289:F8–F28.

20. Holick M. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357: 266–281.

21. Brinker MR, O’Connor DP, Monla YT, Earthman TP. Metabolic and endocrine abnormalities in patients with nonunions. J Orthop Trauma. 2007;21:557–570.

22. Alkalay D, Shany S, Dekel S. Serum and bone vitamin D metabolites in elective patients and patients after fracture. J Bone Joint Surg. 1989;71:85–87.

23. Kelly J, Lin A, Wang CJ, Park S, Nishimura I. Vitamin D and bone physiology: demonstration of vitamin D deficiency in an implant osseointegration rat model. J Prosthodont. 2009;18:473– 478.

24. Delgado-Martinez AD, Martinez ME, Carrascal MT, Rodriguez- Avial M, Munuera L. Effect of 25-OH-vitamin D on fracture healing in elderly rats. J Orthop Res. 1998;16:650–653.

25. Dvorak G, Fu¨ gl A, Watzek G, Tangl S, Pokorny P, Gruber R. Impact of dietary vitamin D on osseointegration in the ovariectomized rat. Clin Oral Implants Res. 2012;23:1308–1313.

26. Hewison M. Vitamin D and immune function: autocrine, paracrine or endocrine? Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2012;243:92– 102.

27. Hansdottir S, Monick MM. Vitamin D effects on lung immunity and respiratory diseases. Vitam Horm. 2011;86:217–237.

28. Liu PT, Stenger S, Li H, et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science. 2006; 311:1770–1773.

29. Bode LG, Kluytmans JA, Wertheim HF, et al. Preventing surgical-site infections in nasal carriers of Staphylococcus aureus. N Engl J Med. 2010;362:9–17.

30. Olsen K, Falch BM, Danielsen K, et al. Staphylococcus aureus nasal carriage is associated with serum 25-hydroxyvitamin D levels, gender and smoking status. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012;31: 465–473.

31. Grimnes G, Jorde R, Simonsen GS, Furberg AS. Staphylococcus aureus nasal carriage is associated with serum 25- hydroxyvitamin D levels, gender and smoking status. The Tromsø Staph and Skin Study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012;31:465–473.

32. Flynn L, Zimmerman LH, McNorton K, et al. Effects of vitamin D deficiency in critically ill surgical patients. Am J Surg. 2012;203:379–382.

33. Frieri M, Valluri A. Vitamin D deficiency as a risk factor for allergic disorders and immune mechanisms. Allergy Asthma Proc. 2011;32:438–444.

34. Ginde AA, Liu MC, Camargo CA Jr. Demographic differences and trends of vitamin D insufficiency in the US population, 1988–2004. Arch Intern Med. 2009;169:626–632.

35. Ginde AA, Camargo CA Jr, Shapiro NI. Vitamin D insufficiency and sepsis severity in emergency department patients with suspected infection. Acad Emerg Med. 2011;18:551–554.

36. Youssef DA, Miller CW, El-Abbassi AM, et al. Antimicrobial implications of vitamin D. Dermatoendocrinol. 2011;3:220–229.

37. Sabetta JR, De Petrillo P, Cipriani RJ, Smardin J, Burns LA, Landry ML. Serum 25-hydroxyvitamin D and the incidence of acute viral respiratory tract infections in healthy adults. PLoS One. 2010;5: e11088.

38. Searing DA, Leung DYM. Vitamin D in atopic dermatitis, asthma and allergic diseases. Immunol Allergy Clin North Am. 2010; 30:397–409.

39. Reinholz M, Ruzicka T, Schauber J. Vitamin D and its role in allergic disease. Clin Exp Allergy. 2012;42:817–826.

40. Bozzetto S, Carraro S, Giordano G, Boner A, Baraldi E. Asthma, allergy and respiratory infections: the vitamin D hypothesis. Allergy. 2012;67:10–17.

41. Stoker GE, Buchowski JM, Bridwell KH, Lenke LG, Riew KD, Zebala LP. Preoperative vitamin D status of adults undergoing surgical spinal fusion. Spine (Phila Pa 1976). 2013;38:507–515.

42. Malpica J, Dumoulin G, Bardet R, Wendling D.E´ valuation du statut vitaminique D des patients du CHU de Besanc¸on. Besanc¸on, France: Socie´te´ de Me´decine de Franche-Comte´ ; 2011.

43. Benhamou CL, Souberbielle JC, Cortet B, Fardellone P, Gauvain JB, Thomas T. La vitamine D chez l’adulte: recommendations du GRIO. Presse Med. 2011;40:673–682.

44. Maier GS, Jakobs P, Roth KE, Kurth AA, Maus U. Is there an epidemic vitamin D deficiency in German orthopaedic patients? Clin Orthop Relat Res. 2013;471:3029–3035.

45. Grimes DS. Are statins analogues of vitamin D? Lancet. 2006;368:83–86.

46. Perez-Castrillon JL, Vega G, Abad L, et al. Effects of atorvastatin on vitamin D levels in patients with ischaemic heart disease. Am J Card. 2007;99:903–905.

47. Yavuz B, Ertugrul DT, Cil H, et al. Increased levels of 25- hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D after rosuvastatin treatment: a novel pleiotropic effect of statins? Cardiovasc Drugs Ther. 2009;23:295–299.

48. Major GC, Alarie F, Dore´ J, Phouttama S, Tremblay A. Supplementation with calciumþvitamin D enhances the beneficial effect of weight loss on plasma lipid and lipoprotein concentrations. Am J Clin Nutr. 2007;85:54–59.